Syndrom CLOVES - každoročně si 3. srpna připomínáme onemocnění, které postihuje celosvětově méně než 200 lidí. I tak malé číslo ale představuje velké utrpení — a velkou naději, kterou přináší moderní genetická medicína.

Den povědomí o syndromu CLOVES vyhlásila v roce 2010 organizace CLOVES Syndrome Community (CSC) s cílem přiblížit toto extrémně vzácné vrozené onemocnění odborné i laické veřejnosti a podpořit výzkum a dostupnost léčby.

Co znamená zkratka CLOVES?

Název syndromu CLOVES není náhodný. Jde o akronym popisující hlavní skupiny příznaků, které onemocnění způsobuje. Každé písmeno odkazuje na konkrétní postižení těla.

C - Congenital = přítomné od narození

L - Lipomatous = nádory nebo růst tukové tkáně

O - Overgrowth = abnormální růst částí těla

V - Vascular malformations = abnormální krevní cévy

E - Epidermal nevi = výrazné kožní léze nebo mateřská znaménka

S - Scoliosis / Skeletal / Spinal anomalies = zakřivení a abnormality kostí nebo páteře

Co syndrom CLOVES vlastně je?

Syndrom CLOVES je extrémně vzácné vrozené onemocnění způsobené nadměrným růstem tkání a komplexními vývojovými vadami cév. Projevuje se již při narození nebo je dokonce patrný na prenatálním ultrazvuku a jeho příznaky se v průběhu života mohou vyvíjet a měnit.

Patří do širší skupiny onemocnění označovaných zkratkou PROS (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum), tedy poruch způsobených mutacemi genu PIK3CA, který reguluje buněčný růst. Syndrom CLOVES lze přirovnat k situaci, kdy jeden gen "ztratí brzdy", kdy se postižené buňky množí nekontrolovaně, přičemž zdravé buňky vedle nich fungují zcela normálně.

Příčina: mutace v genu PIK3CA

Syndrom CLOVES způsobuje somatická mozaiková mutace v genu PIK3CA. Slovo "mozaiková" je klíčové. Mutace nevznikla v zárodečné buňce (vajíčku nebo spermii), ale až při raném vývoji embrya. To znamená, že v těle postiženého dítěte existují dvě populace buněk: buňky s mutací a buňky zdravé. Právě mutované buňky jsou zdrojem abnormálního přerůstání tkání.

Z toho plyne důležitý důsledek: syndrom CLOVES není dědičný. Rodiče postiženého dítěte mutaci nemají, nemohli ji předat a jejich ostatní děti nejsou vystaveny vyššímu riziku. Zároveň ani postižené dítě nemůže mutaci přenést na své potomky.

Lidské tělo se vyvíjí z jediné oplodněné buňky, která se dělí miliardkrát. Pokud mutace v genu PIK3CA nastane v jedné z prvních dělících se buněk embrya, zdědí ji jen část těla. Odtud název "mozaika". Čím dříve k mutaci dojde, tím více buněk a orgánů bude postiženo. Tato náhodnost vysvětluje, proč jsou příznaky u každého pacienta jiné.

Jak se syndrom CLOVES projevuje?

Syndrom CLOVES se vyznačuje mimořádnou variabilitou příznaků. Žádní dva pacienti nemají úplně stejný obraz nemoci. Společným jmenovatelem je přítomnost tukových mas a cévních malformací od narození, ovšem jejich rozsah a kombinace se velmi liší.

Nejčastější příznaky:

• Červenorůžové kožní skvrny (port-wine stain) nad tukovými hmotami.

• Sandálová mezera (velká mezera mezi palcem a ostatními prsty).

• Tukové masy na zádech, bocích, břiše nebo hýždích.

• Rozšířené žíly na hrudníku a končetinách.

• Skolióza — zakřivení páteře.

Závažnější komplikace:

• Tethered cord — ukotvená mícha (neurologické příznaky).

• Wilmsův nádor — nádor ledviny (vzácně, hlavně u dětí).

• Srdeční selhání při rozsáhlých cévních malformacích.

• Trombóza (krevní sraženiny) v rozšířených žilách.

• Plicní embolie — sraženina cestující do plic.

Diagnostika a proč je tak obtížná

Stanovení diagnózy syndromu CLOVES patří k nejtěžším výzvám, s nimiž se rodiny postižených setkávají. Příznaky se překrývají s jinými vzácnými syndromy (zejména Klippelův-Trenaunayův syndrom a Proteův syndrom), a protože je onemocnění tak vzácné, mnoho lékařů se s ním za celou kariéru nesetká. Průměrná doba od prvních příznaků po správnou diagnózu vzácného onemocnění obecně přesahuje pět let.

Diagnóza se opírá o kombinaci klinického obrazu, zobrazovacích metod (MRI trupu, páteře a končetin, ultrazvuk ledvin a cév) a molekulárně genetického testování mutace PIK3CA. Genetický test je klíčový. Mozaikové mutace jsou ale obtížně detekovatelné a vyžadují specializované laboratoře s metodami jako deep sequencing.

Léčba aneb týmová práce specialistů

Syndrom CLOVES nelze vyléčit. Léčba cílí na zmírnění příznaků a předcházení komplikacím a vyžaduje multidisciplinární tým. Chirurgicky se využívá debulking tukových mas, skleroterapie, embolizace, laserová léčba nebo ortopedické a neurochirurgické korekce. Medikamentózně pak zejména sirolimus při lymfatických malformacích a bolesti, antikoagulancia k prevenci trombózy a do budoucna slibný alpelisib – inhibitor PIK3CA aktuálně v klinických studiích.

Historické milníky

• 1867 – Nejstarší popis

Německý lékař Hermann Friedberg publikuje kazuistiku "gigantismu pravé dolní končetiny" – pravděpodobně první zdokumentovaný případ syndromu CLOVES v historii.

• 2007 – Vědecké pojmenování

Sapp a kolegové poprvé popisují soubor příznaků jako samostatný syndrom a navrhují zkratku CLOVE (bez S) u sedmi pacientů.

• 2009 – Rozšíření definice

Ahmad Alomari nezávisle charakterizuje syndrom u 18 pacientů a upřesňuje klinická kritéria – přidává "S" pro spinální anomálie, vzniká zkratka CLOVES.

• 2010 – Den povědomí

Vzniká CLOVES Syndrome Community (CSC) a vyhlašuje 3. srpen Dnem povědomí o syndromu CLOVES.

• 2012 – Objev genetické příčiny

Vědci identifikují somatické mozaikové mutace v genu PIK3CA jako příčinu CLOVES – otevírá se cesta k cílené léčbě.

• 2020+ – Klinické studie s alpelisibem

Probíhají klinické studie s inhibitory PIK3CA (alpelisib), které přinášejí první slibné výsledky u pacientů s PROS a CLOVES.

Život se syndromem CLOVES

Syndrom CLOVES představuje pro pacienty i jejich rodiny celoživotní výzvu. Opakované operace, bolest, omezená pohyblivost, viditelné projevy na těle a nejistota ohledně budoucích komplikací – to vše klade velké nároky na fyzické i psychické síly celé rodiny. Přitom v mnoha zemích světa je péče o tyto pacienty roztříštěná a lékaři s dostatečnými zkušenostmi jsou vzácností.

Komunita rodin postižených syndromem CLOVES – ačkoli malá počtem – je mimořádně aktivní a soudržná. Sdílení zkušeností, spolupráce na výzkumu a tlak na zdravotnické systémy jsou základem naděje, že se péče o tyto pacienty bude dál zlepšovat.

Proč záleží na povědomí o vzácných nemocích?

Syndrom CLOVES postihuje méně než 200 lidí na celém světě. To ho řadí mezi tzv. ultra-vzácná onemocnění. Právě extrémní vzácnost je největší překážkou, jelikož farmaceutické firmy nemají ekonomický zájem vyvíjet léky pro tak malou skupinu pacientů, výzkum postupuje pomalu a lékaři syndrom nerozpoznají, protože ho nikdy předtím neviděli.

Den povědomí o syndromu CLOVES proto není jen symbolickým gestem. Je výzvou pro lékaře, aby mysleli na vzácné diagnózy. Výzkumníkům, aby hledali cesty tam, kde je to nejnáročnější. A celé společnosti, aby věděla, že i ty nejmenší skupiny pacientů si zaslouží stejnou pozornost a naději jako ti ostatní.

Pro naše dítě je to celý svět. Pro vědu je to malý vzorek. Povědomí je most mezi nimi. — CLOVES Syndrome Community